¿Qué pasaría si la naturaleza comenzara a reclamar lo suyo? Esta es la pregunta que da el giro argumental principal de la historia. Los científicos han descubierto un nuevo virus peligroso que hace que a las personas les broten estructuras parecidas a hongos y que su conducta sea salvaje y peligrosa, el virus ha comenzado a mutar a la humanidad hasta convertirlos en algo parecido a zombis. La historia comienza 20 largos años después del brote del virus, la mayor parte de la humanidad ha colapsado y quedan muy pocas personas que han sobrevivido al virus. Todo esto ha forzado a crear zonas de cuarentena, bajo ley marcial, gobernada por militares. Los militares hacen todo lo posible para mantener a la raza humana viva, por lo que hay estrictas normas de seguridad y las mínimas infracciones pueden conllevar a pena de muerte. Cualquier humano que sea detectado con el virus será sacrificado inmediatamente, sin peros ni excusas, no hay excepción.
La historia gira entorno a Joel, un mercenario y contrabandista de armas, drogas y demás cosas ilegales dentro y fuera de las zonas de cuarentena. Este recibe un encargo por parte de un amigo, una misión que podría costarle su libertad y vida: transportar a una joven huérfana de entre 14 y 17 años, llamada Ellie, sana y salva fuera de la zona de cuarentena hasta su amigo y/o jefe. Ellie, siendo menor de 20 años, no conoce cómo fue el mundo antes del brote del virus, por lo que se ha visto obligada a madurar radicalmente. Sus padres fueron probablemente "sacrificados" durante los primeros años del brote.
Dos sucesos provocan que ambos sean "desterrados" de la Zona de cuarentena: Ellie genera un grave problema con sus compañeros de clases y Joel falla en la primera parte de la misión: sacarla sin que nadie se dé cuenta. Ambos son perseguidos por los militares y se ven obligados a tomar una ruta peligrosa y distinta a la establecida, la cual era para llegar sanos y salvos a su destino. Juntos se tendrán que abrir paso por las abandonadas y ahora dramáticamente cambiadas calles de Estados Unidos (ahora reclamadas por la madre naturaleza) hasta su destino.
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